Nowe szanse leczenia zaawansowanego wątrobowokomórkowego raka wątroby

ROZMOWA Z PROF. ANDRZEJEM DEPTAŁĄ, SPECJALISTĄ CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, HEMATOLOGII I ONKOLOGII KLINICZNEJ Z KLINIKI ONKOLOGII I HEMATOLOGII CSK MSWIA W WARSZAWIE.

Czym się charakteryzuje rak wątrobowokomórkowy? Dlaczego jest późno rozpoznawany i jakie objawy mogłyby świadczyć o zachorowaniu?

Najczęściej rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest powikłaniem marskości wątroby. Jest ona chorobą nieuleczalną, prowadzącą do śmierci; to pewnego stopnia stan przedrakowy, ponieważ znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. Największe ryzyko rozwinięcia się tego typu nowotworu jest wówczas, gdy marskość to wynik wirusowego zapalenia wątroby wirusem B albo C. Przyczyn marskości wątroby jest wiele, to również np. choroba alkoholowa, hemochromatoza, niedobór alfa-1 antytrypsyny, choroba Wilsona, porfiria.

Marskość wątroby powoduje szereg problemów klinicznych, rak wątrobowokomórkowy jest jednym z nich. Najczęściej jest on rozpoznawany przypadkowo, przy okazji wykonywania badań obrazowych, zwykle USG jamy brzusznej. W tych badaniach w marskiej wątrobie widać guz, który nie jest typowy dla marskości wątroby.

Czy bez marskości wątroby rak wątrobowokomórkowy nie może występować?

Może, najczęstszą przyczyną jest tzw. niealkoholowe uszkodzenie wątroby, czyli stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z zespołem metabolicznym, cukrzycą, hipercholesterolemią, nadciśnieniem tętniczym. Takich przypadków jest coraz więcej, ponieważ mamy epidemię cukrzycy, otyłości, nadciśnienia tętniczego. Na ogół ten rak długo nie daje objawów. Jeżeli jest on duży, mogą pojawić się bóle w prawym podżebrzu, osłabienie, czasem stany podgorączkowe. To jednak bardzo niecharakterystyczne objawy i nie występują często.

Czyli jedynym sposobem, by wcześnie wykryć ten typ nowotworu, jest wykonywanie badań?

Chorzy, którzy mają marskość wątroby, powinni co ok. 6 miesięcy mieć wykonywane badanie ultrasonograficzne, zwłaszcza ci, u których marskość jest spowodowana wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C. Specjaliści chorób zakaźnych zwykle kierują pacjentów na badania okresowe i ultrasonograficzne, jednak w pozostałych przypadkach, które prowadzą do marskości, nie zawsze tak jest. Jeśli chodzi o diagnostykę tego nowotworu, to chyba można byłoby wiele poprawić. Tak, ważne jest, żeby osoby mające ryzyko marskości wątroby, a zwłaszcza te, które już mają pierwsze objawy tej choroby, regularnie chodziły na badania obrazowe, w szczególności ultrasonograficzne. Warto byłoby zwiększyć świadomość społeczeństwa: trzeba częściej się badać, by nowotwór był wcześniej wykrywany. Dodatkowym czynnikiem sprzyjającym zachorowaniu
jest palenie tytoniu. Jeśli chory ma wirusowe zapalenie, a do tego pije alkohol albo pije alkohol i pali papierosy, to są to kolejne czynniki kancerogenne, a ryzyko zachorowania nasila się. Rak wątrobowokomórkowy występuje dwa razy częściej u mężczyzn niż u kobiet. Liczba nowych zachorowań wynosi 1500 rocznie, według Krajowego Rejestru Nowotworów, a umieralność – 2000 rocznie. Fakt, że umieralność jest wyższa od zachorowalności prawdopodobnie świadczy o tym, że wiele przypadków nie jest rozpoznawanych jako choroba nowotworowa. W Polsce niestety nie ma dobrego rejestru zachorowań na raka wątrobowokomórkowego.

Jakie są możliwości leczenia?

Jeśli chodzi o leczenie, to najpierw konieczna jest prawidłowa diagnostyka na podstawie wielofazowej tomografii komputerowej albo rezonansu magnetycznego: widoczne są charakterystyczne cechy, które pozwalają z ponad 90% prawdopodobieństwem rozpoznać, że jest to rak wątrobowokomórkowy. Jeśli są wątpliwości, to można wykonać biopsję tej zmiany; patomorfolog z prawie 100% pewnością odpowie, czy jest to rak wątrobowokomórkowy, czy przerzut z innego narządu: wątroba jest jednym z najczęstszych miejsc, gdzie występują przerzuty np. raka jelita grubego, trzustki, żołądka, piersi, płuca, prostaty. Obraz raka wątrobowokomórkowego jest jednak zupełnie inny niż obraz przerzutów. Jeśli jest to rak wątrobowokomórkowy, zmiana jest pojedyncza i niewielka, to chirurg specjalizujący się w operacjach wątroby powinien podjąć decyzję, czy istnieje możliwość wykonania resekcji.

Czy leczeniem chirurgicznym może być objęta jedynie wąska grupa pacjentów?

Tak, dlatego że czynnikiem ograniczającym jest marskość. Marska wątroba jest chora, usunięcie dużego guza może skończyć się pogorszeniem funkcji pozostałej części wątroby. Chirurg wraz z radiologiem muszą być pewni, że pozostawiony fragment wątroby będzie na tyle sprawny, żeby pacjent nie zmarł po zabiegu resekcji. Jeśli resekcja guza nie jest możliwa, ale zmian jest niewiele i spełniają tzw. kryteria mediolańskie, to chory może być kandydatem do przeszczepienia wątroby. Wtedy leczymy jednocześnie dwie choroby: marskość, która w końcowym etapie doprowadzi do niewydolności wątroby, oraz nowotwór. Dla kolejnej grupy pacjentów, którzy mają kilka lub więcej guzów, a w ich przypadku nie jest możliwa ani resekcja, ani transplantacja wątroby, bardzo dobrą opcję leczenia stanowi chemoembolizacja: do tętnicy wątrobowej podaje się odpowiedni zestaw, złożony z cytostatyków i tzw. korka, który zatyka naczynia krwionośne unaczyniające guz; cytostatyk zaś penetruje i niszczy komórki nowotworowe. To bardzo dobre leczenie, pacjent może dzięki niemu żyć wiele miesięcy, a część chorych nawet kilka lat.

A w jaki sposób leczyć pacjentów z chorobą zaawansowaną, rozsianą, których jest najwięcej, z powodu późnego wykrycia nowotworu?

Jeśli są przerzuty nowotworu poza wątrobę, do okolicznych węzłów chłonnych albo do innych narządów, to możemy zastosować leczenie systemowe. Podstawową substancją jest sorafenib, lek ukierunkowany molekularnie, którego zastosowanie wydłuża przeżycie u chorych z HCC. To lek pierwszej linii. Jest program lekowy Narodowego Funduszu Zdrowia, niestety w Polsce nie do końca zgodny z wynikami badań klinicznych, z tzw. medycyną opartą na faktach, ponieważ nie uwzględnia pacjentów, którzy mają rozsiew nowotworowy raka poza wątrobę. Pacjenci, którzy mają przerzuty do węzłów chłonnych w jamie brzusznej albo do płuc, zgodnie z zapisami tego programu nie mogą być już leczeni sorafenibem. Drugim problemem jest to, że w Polsce nie ma refundowanego leczenia drugiej linii lekami celowanymi molekularnie.

W jaki sposób stosowanie leków ukierunkowanych molekularnie pierwszej i drugiej linii zmienia perspektywę leczenia?

W sposób bardzo znaczący; jeżeli zastosujemy sorafenib w pierwszej linii i nie będzie objawów niepożądanych, to pacjent będzie żył bez progresji ok. 10-13 miesięcy. Jeśli mielibyśmy możliwość zastosowania kolejnej linii leczenia, to miałby szansę na kolejny rok życia albo nawet dłużej. Pacjenci mają wówczas przed sobą nie rok, ale dwa lub trzy lata życia. A mówimy o zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym.

Te leki działają w inny sposób niż te pierwszej linii?

Tak, jest kilka leków ukierunkowanych molekularnie drugiej linii. Pierwszym był regorafenib. Bardzo dobrze reagują na niego pacjenci, którzy wcześniej odnieśli korzyści ze stosowania sorafenibu. Nie będzie on jednak skuteczny u tych, którzy szybko doznali progresji HCC przy stosowaniu sorafenibu, ponieważ oba leki działają podobnie. U nich ważne byłoby zastosowanie kabozantynibu: ten lek działa również w sytuacjach, gdzie sorafenib był nieskuteczny. U niektórych chorych, zwłaszcza mających wysokie stężenie alfa-fetoproteiny, można również byłoby zastosować ramucirumab. Są jeszcze leki, które hamują tzw. immunologiczny punkt kontrolny, czyli anty anty-PD-1 i anty-PDL-1, jak niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab. To te same leki co w raku płuca, czerniaku i raku nerki. Są skuteczne również w raku wątrobowokomórkowym, szczególnie podawane łącznie z kabozantynibem
albo lenwatynibem. Dzięki zastosowaniu leków ukierunkowanych molekularnie w połączeniu z tymi, które odblokowują system odpornościowy, zyskujemy kolejne miesiące życia chorego.

Patrząc z Pana perspektywy, można powiedzieć, że możliwości leczenia zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego bardzo się zmieniają.

Od kilku lat mamy prawdziwy wysyp nowych preparatów, które okazały się skuteczne w leczeniu raka wątrobowokomórkowego. Wcześniej było ich niewiele. Podobnie jak w raku płuca, w pewnym momencie pojawiło się wiele nowych leków, które okazały się wyjątkowo skuteczne w raku wątrobowokomórkowym.

Co należałoby zmienić, jeśli chodzi o możliwości leczenia w Polsce zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego?

Na pewno są już wystarczające dowody, aby uruchomić drugą linię leczenia lekami ukierunkowanymi molekularnie dla tych pacjentów. Rozumiem, że dysponujemy ograniczonymi środkami finansowanymi, ale jeśli chodzi o progresję po leczeniu pierwszej linii, to niewątpliwie należałoby wprowadzić nowe leki u tych chorych. Trzeba też rozszerzyć wskazania do sorafenibu na tę grupę chorych, która ma nie tylko nowotwór w wątrobie, ale również w tkankach pozawątrobowych.

W jakim stanie są pacjenci, którzy mają progresję po leczeniu pierwszej linii? To ciężko chorzy ludzie?

Różnie. Na ogół są to starsi ludzie, większość to osoby w piątej, szóstej dekadzie życia. Jeśli rak rozwija się na tle marskości (a najczęściej tak bywa), to musi upłynąć czas, kiedy najpierw rozwinie się marskość, a dopiero później rak. Czasami są to osoby w bardzo dobrym stanie i poza otyłością nikt by się nie domyślił, że dany pacjent ma raka i marskość wątroby. Dużym utrudnieniem jest fakt, że leczenie musi być prowadzone w zależności od tego, jaka jest funkcja wątroby wynikająca z marskości. Wiele ośrodków zajmujących się wyłącznie onkologią ma problem, ponieważ nie potrafią leczyć marskości wątroby. Tymczasem można poprawić wydolność wątroby i przygotować pacjentów do leczenia onkologicznego. Dlatego tak ważna i potrzebna jest współpraca gastroenterologów i hepatologów z onkologami.

Obecnie jest dużo więcej możliwości leczenia pacjentów, nawet w stanach zaawansowanych.

Tak, możliwości leczenia bardzo się zmieniają, mamy możliwość leczenia chirurgicznego, ablacji, transplantacji wątroby, chemoembolizacji, radioembolizacji i oczywiście leczenia systemowego, w tym główną rolę odgrywają leki celowane molekularnie. Panel metod jest szeroki. Nie wszyscy chorzy będą kwalifikować się do takiego leczenia, ważne jest ścisłe przestrzeganie kryteriów, takich jak stan wydolności wątroby, stopień zaawansowania nowotworu, stopień sprawności. Postęp w leczeniu jest ogromny, pacjenci przeżywają dłużej, nawet w przypadku zaawansowanych stadiów choroby. Szczególnie widać to w wysokospecjalistycznych ośrodkach, gdzie jest możliwość współpracy i konsultacji lekarzy wielu specjalności.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Źródła danych i piśmiennictwo dostępne u prof. A. Deptały